CBD OG SEROTONIN
I dag vil vi tage et kig på mekanismen for, hvordan CBD interagerer med et af de vigtigste og mest omfattende systemer, der regulerer en hel overflod af kropsfunktioner - serotoninsystemet. Det er først for nylig, at vi begyndte at erkende, endsige forstå, virkningen CBD har på dette system (som det er tilfældet med mange af cannabinoidernes mindre indlysende interaktioner), så selvom mange resultater tyder på, at serotonin spiller en vigtig rolle i cannabidiols fordelagtige egenskaber, er der endnu ingen måde at identificere den nøjagtige mekanisme og omfanget af denne gavnlige virkning. Sammen med den komplekse karakter af CBD's interaktion med andre systemer, beviser dette, hvor komplekse og potente stofferne fra planteriget kan være.
PROMISKØS PARTIKEL
Selve det faktum, at vi kan analysere mekanismen for, hvordan CBD virker på vores krop på så mange forskellige niveauer og under hensyntagen til så mange forskellige systemer, stammer fra cannabinoidernes pleiotropi og promiskuitet. I denne sammenhæng er disse begreber tæt forbundet: pleiotropi betyder, at stoffet har mere end én specifik virkning, og promiskuitet – ja, det er et egentligt farmakologisk begreb! – henviser til, at CBD har mere end ét farmakologisk mål, det vil sige, at det kan binde til mere end én type receptor. Det er takket være denne anden egenskab – at cannabidiolens molekyler har en tendens til at søge mere end én molekylær partner – vi kan overveje CBD's indflydelse uden for dets "dedikerede" endocannabinoide system.
Det er også værd at bemærke, at denne målpromiskuitet snarere er noget typisk for stoffer af naturlig oprindelse og den tidlige generation af lægemidler. Der er en simpel grund til det – lægemiddelproducenter vælger et potent og muligvis mest selektivt produkt (med fokus på ét farmakologisk mål kan du også undgå potentielle bivirkninger), hvorimod Moder Natur er mere overdådig. Dette er grunden til, at stoffer, der er til stede i deres rene form i planter – såsom blot cannabinoiderne – ofte viser en lang række forskellige gavnlige egenskaber. Set fra forbrugernes synspunkt, der søger hampprodukter på grund af deres overordnede positive virkning på kroppen (CBD-hampolie er et glimrende eksempel på et sådant kosttilskud), er en så forskellig effekt en uvurderlig fordel i betragtning af potentielle medicinske anvendelser af cannabis, kan denne pleiotropi give nogle problemer. Selvom både isolerede forbindelser og helplanteekstrakter kan anvendes til generelle sundhedsfremmende formål, vil medicinalindustrien snarere være interesseret i isolater (sameksistens af flere cannabinoider og deres synergier hæmmer yderligere den ønskede selektivitet) eller endda i "forbedrede" syntetiske forbindelser.
Før vi kommer til, hvordan CBD påvirker serotoninsystemet, er det værd at bemærke, at forekomsten af denne form for "fakultativ" interaktion afhænger af koncentrationen af stoffet. Mens det, når det administreres i en mindre dosis, kun vil vise visse virkninger forbundet med dets indvirkning på det endocannabinoide system, vil virkningerne af efterfølgende kredsløbs aktivering gradvist træde i kraft med øget koncentration i kroppen.
SEROTONIN SYSTEM
Groft overforenklet - serotonin er et "lykkehormon." Faktisk er der stærke beviser for dets humørforbedrende egenskaber, og 'serotoninhypotesen' om depression, der forbinder denne tilstand med serotoninunderskud, er også stærkt understøttet. Imidlertid udviser denne neurotransmitter meget mere mangefacetterede effekter. Serotonin er en essentiel neurotransmitter af serotonin (mere korrekt – serotonergt) system og udover at regulere centralnervesystemet påvirker det også funktionen af mange andre neurotransmittere … samt fordøjelsessystemet (90 % af serotonin produceres i tarm!). Følgelig regulerer serotonin så forskellige funktioner i kroppen og adfærd som aggression, indlæring, appetit, søvn, bevidsthed og belønningssøgende adfærd.
Fra et kemisk synspunkt er serotonin et 5-hydroxytryptamin-derivat (psykedelikeres aficionados vil sandsynligvis sætte ører i øjnene her) og omtales ofte som 5-HT. Serotonin binder til serotoninreceptorer (også kaldet 5-HT-receptorer). Forskere har identificeret syv forskellige typer af disse receptorer. Bortset fra 5-HT3-receptoren, en ligand-gatet ionkanal, er alle andre 5-HT-receptorer G-protein-koblede receptorer.
CBD OG DET SEROTONERGISKE SYSTEM
Som det allerede er blevet afsløret, påvirker CBD serotoninsystemet. Selvfølgelig binder cannabidiol kun til serotoninreceptorer i en vis koncentration, men det viser bestemt svag til moderat affinitet til flere forskellige receptorer, hvilket muligvis giver forskellige effekter. Dette er især spændende, som vi beskrev for nylig – CBD viser forholdsvis svag affinitet til receptorer i sit eget endocannabinoide system!
CBD's egenskaber til at binde til forskellige typer receptorer, såvel som den vigtige og forskelligartede rolle, serotonin spiller i den menneskelige krop, kan forklare en bred vifte af effekter, der potentielt kan tilskrives CBD og serotonins særlige forhold. Lad os diskutere de vigtigste af disse potentielle virkninger, idet vi husker på, at mange af disse egenskaber stadig er hypotetiske og havde været forbundet med det endocannabinoide system i lang tid, før videnskabsmænds opmærksomhed skiftede til det serotonerge system.
Jose Alexandre Crippa og hans kolleger ved University of Sao Paulo og King's College London har i detaljer undersøgt CBD's veletablerede potentiale til behandling af stress og angst. De har fundet ud af, at tilstrækkeligt høje doser af CBD har en beroligende effekt, ikke kun som følge af deres indflydelse på det endocannabinoide system (CBD er en allosterisk modulator af CB1-receptorerne og stopper genoptagelsen af anandamid), men også – og måske hovedsageligt – fra dets binding til serotoninsystemets 5HT1A-receptor. Interessant nok viste den samme undersøgelse ingen direkte indvirkning af CBD på endocannabinoidreceptorerne CB1 og CB2. Yderligere undersøgelser har vist, at CBD faktisk kan betragtes som en moderat 5HT1A-receptoragonist, og det er netop denne receptor, der er forbundet med angst, afhængighed, appetit, søvn, smerte og kvalme. Anandamid - det native endocannabinoid, der produceres af kroppen - er også en agonist for denne vigtige receptor. Under hensyntagen til den rolle, CBD spiller i at øge anandamids tilstedeværelse i synapserne, kan man med sikkerhed hævde, at effekten af cannabidiol på 5HT1A-receptoren er mindst en tostrenget.
Det er værd at bemærke, at CBDA – cannabidiolsyre, ikke-oxideret, sur version af cannabidiol, der primært findes i friske og unge planter – også er en stærk 5HT1A-receptoragonist.
Et andet vigtigt molekylært CBD-mål i det serotonerge system er dets 5HT2A-receptor. Denne receptor er blandt andet ansvarlig for stress, angst og hovedpine. CBD viser en svag affinitet til 5HT2A og er sandsynligvis dens svage antagonist - hvilket kunne forklare både dets antipsykotiske og beroligende egenskaber såvel som dets evne til at tone psykotiske virkninger af THC (det vil sige - uanset hvor disse to forbindelser er til stede sammen i betydelige mængder sammen - dvs. i marihuana; i tilfælde af hampprodukter vil det diskuterede ikke være mærkbart).
Den tredje af de vigtigste farmakologiske mål for CBD i det serotonerge system, 5HT3A-receptoren, er interessant, fordi den fungerer efter et andet princip end de andre seks typer af serotoninreceptorer. 5H3TA er ikke et G-protein-koblet, men fungerer i stedet som en ionkanal. Denne receptor er ansvarlig for humørsvingninger, kvalme og smertesignalering. 5H3TA-antagonister bruges til at behandle kvalme og opkastning forårsaget af kemoterapi. Cannabinoider såsom CBD er potente negative allosteriske modulatorer af 5H3TA-receptoren. Det betyder, at cannabidiol ændrer strukturen af kanalen på en sådan måde, at receptoren er mindre "ivrig" efter at binde sin oprindelige neurotransmitter serotonin. Anandamid - det ovennævnte endogene cannabinoid - udviser lignende egenskaber. I betragtning af den direkte effekt af CBD på 5HT3A-receptoren såvel som dens vitale rolle i økonomien af anandamid, vil det formodes, at i det mindste en del af cannabidiols antiemetiske egenskaber kan være forbundet med det serotonerge system.
Det er også værd at nævne den indirekte påvirkning, som CBD påfører det serotonerge system. Ligesom med det endocannabinoide system (selvom i så fald er den indirekte virkning af CBD fremherskende den direkte), i tilfælde af serotoninsystemet kan cannabidiol også virke ved at regulere dets naturlige neurotransmitters metabolisme. Dette kan gøres på to måder. For det første medierer det endocannabinoide system aktiviteten af raphe-kerner - et af hovedområderne for produktionen af serotonin. Øget aktivitet af det endocannabinoide system (effekt af en øget anandamidforsyning forårsaget af CBD) stimulerer produktionen og udledningen af serotonin, og "booster" hele systemet selv uden CBD's direkte binding til dets receptorer. Samtidig kan CBD øge serotoninforsyningen på en anden måde – selvom det aktiverer serotoninreceptorerne, udløser det i modsætning til serotonin ikke den negative feedback-loop. Det serotonerge system "genkender" ikke CBD som "sin slags", og der er således ingen genoptagelse af serotonin eller standsning af dets produktion. Effektivt, i nærvær af cannabidiol, forbliver mere serotonin i synapserne.
FLEKTE RECEPTORER
For yderligere at komplicere billedet af, hvordan CBD påvirker den menneskelige krop, er vi stadig nødt til at nævne det interessante fænomen med at forbinde receptorsystemer. G-proteinkoblede receptorer (selv tilhørende andre systemer) kan nogle gange være lidt viklet ind og danne dimerer – en "dimer" er en kemisk struktur, der dannes, når to af receptorer, der flyder rundt, samles til en funktionel enhed. Så tidligt som i 2002 har forskere fra University of Seattle opdaget dimeriseringen af cannabinoid CB1-receptorer - de var i forbindelse med andre receptorer af samme art og dannede dermed homomerer. Derefter observerede en gruppe spanske forskere i 2013, at 5HT1A-receptorer slog sig sammen med endocannabinoidsystemets CB2-receptorer og skabte heteromerer, hvor CBD ivrigt bundede; denne ejendommelige virkning kunne til en vis grad hænge sammen med cannabidiols neurobeskyttende egenskaber. Men både selve dannelsen af endocannabinoid-serotonerge dimerer, såvel som virkningen CBD og andre cannabinoider har på dem er stadig meget dårligt undersøgt.
CBD OG SEROTONIN – VIRKNINGERNE AF SUNDHEDEN
Indvirkningen af CBD på serotoninsystemet er en kendsgerning. Alligevel er det svært at afgøre, hvilke af cannabidiols sunde egenskaber, der er resultater af dets interaktion med det endocannabinoide system, og hvilke der kan tilskrives det serotonerge. Den eksisterende forskning tyder på, at i det mindste nogle af de gavnlige virkninger af hamp på søvn og humør kan tilskrives serotonin, men for at bestemme omfanget af denne påvirkning er der behov for yderligere undersøgelser.
I sidste ende mangler vi stadig at understrege et punkt. Aktivering af de yderligere molekylære mål af CBD sker i dets højere koncentrationer – det vil sige hovedsageligt i tilfælde af administration af relevante doser af medicinske præparater. I betragtning af, at den eneste form for CBD, der er tilgængelig uden recept, er hampeekstrakter med status som kosttilskud (derfor med moderat indhold af cannabidiol), må det konstateres, at forbrugere, der søger hamppræparater på grund af deres generelle sundhedsegenskaber, hovedsageligt vil opleve virkningerne forbundet med aktiveringen af det endocannabinoide system. I sådanne tilfælde vil virkningen af CBD på det serotonerge system forblive ret ubetydelig. Hvad angår det specifikke tilfælde af strengt medicinsk brug af cannabidiol, kræver den potentielle praktiske betydning af dets interaktion med serotonin stadig yderligere dybdegående undersøgelser. Først da kan vi tale om den praktiske betydning af den påvirkning, som CBD har på det serotonerge system, en påvirkning, der sandsynligvis mest vil være relevant for de patienter, der nyder godt af CBD af medicinsk kvalitet. For resten – det vil sige for dem, der rækker ud efter de hampbaserede kosttilskud – forbliver forholdet mellem CBD og det serotonerge system snarere en akademisk kuriosum med begrænsede praktiske konsekvenser.
Kilder:
- Franklin, JM Cannabinoidregulering af Serotonin 2A (5-HT2A)-receptorsignalering.
- de Mello Schier, NP. de Oliveira Ribeiro og andre: Antidepressiv-lignende og angstdæmpende virkninger af cannabidiol, en kemisk forbindelse af Cannabis Sativa.
- Morales, Dow P. Hurst, P. Reggio: Molecular Targets of the Phytocannabinoids-A Complex Picture.
- Pelz, K. Schoolcraft, C. Larson, M. Spring, López H.: Vurdering af serotonerge receptorers rolle i cannabidiols antikonvulsive effekt.
- Resstel 1 R. Tavares, S. Lisboa, S. Joca, F. Corrêa, F. Guimarães: 5-HT1A-receptorer er involveret i den cannabidiol-inducerede svækkelse af adfærdsmæssige og kardiovaskulære reaktioner på akut tilbageholdenhedsstress hos rotter.
- Russo, A. Burnett, B. Hall, K. Parker agonistiske egenskaber af cannabidiol ved 5-HT1A-receptorer.
- Wager-Miller, R. Westenbroek, K. Mackie: Dimerisering af G-proteinkoblede receptorer: CB1 cannabinoidreceptorerne som et eksempel.
- Psykedelisk CBD og psykedelisk receptor.
- CBD og serotoninsystemet.
- Hvordan CBD virker.
- THC & CBD – Promiskuøse partnere med mange receptorer.